Mekanismen for forbedring av vann-oppløseligheten til AEEA-AEEA

Toksisiteten til ADC-er utenfor-målet er en av hovedfaktorene som begrenser deres terapeutiske vindu. Kilder til toksisitet inkluderer: uspesifikk binding av hydrofobe linkere-medikamentnyttelaster til plasmaproteiner, opptak av sinusoidale endotelceller i leveren og clearance av retikuloendotelsystemet etter dannelse av aggregater. AEEA-AEEA forbedrer vannløseligheten betydelig, og reduserer derved av-target toksisitet på flere nivåer.
Vannløselig-modifikasjonsmekanisme: AEEA-AEEA-ryggraden inneholder fire eteroksygenatomer og to amidbindinger. Eteroksygenatomene tjener som sterke hydrogenbindingsakseptorer, hvor hvert oksygen er i stand til å binde 1-2 vannmolekyler; NH- og C=O-gruppene i amidbindingene deltar også i hydrogenbindingsnettverket. Dynamiske hydratiseringstall indikerer at et enkelt AEEA-AEEA-molekyl kan binde omtrent 6-8 vannmolekyler i vandig løsning, og danner et stabilt hydratiseringslag. Denne høye hydreringen reduserer logP-verdien til linker-medikamentnyttelasten med 1,5-2,0 enheter (f.eks. har MMAE-monAEEA en logP på ~3,5, mens MMAE-AEEA-AEEAs logP faller til 1,8). I mellomtiden hindrer den romlige frastøtningen som genereres av hydreringslaget effektivt hydrofob binding med serumalbumin og lipoproteiner.
Off-target toksisitetsreduksjonseffekter: ① Redusert leveropptak: Hydrofile ADC-er gjenkjennes mindre av clearance-reseptorer på sinusoidale endotelceller, noe som fører til en 50-70 % reduksjon i leverfordeling og betydelig lindring av levertoksisitet (f.eks. forhøyede transaminaser). ② Redusert trombocytopeni: Hydrofobe ADC-er samhandler ofte med blodplatemembraner, og forårsaker immun-mediert blodplateødeleggelse. AEEA-AEEA-modifisering reduserer blodplatebindingen med 80 %. ③ Lindret perifer nevropati: Hydrofile nyttelaster sliter med å krysse blod{12}}nervebarrieren, og reduserer medikamentakkumulering i dorsale rotganglier. I dyrestudier oppnådde ADC-er med AEEA-AEEA-linkere en maksimal tolerert dose (MTD)-økning fra 10 mg/kg til 25 mg/kg, noe som utvidet det terapeutiske vinduet med 2,5 ganger. Foreløpig har flere ADC-er i klinisk stadium (f.eks. DS-8201-derivater, SGN-35-forbedrede varianter) tatt i bruk denne strategien.