AEEA-AEEA-søknadsutsikter

Den terminale karboksylgruppen i molekylet gjør det svakt surt (pKa ≈ 3,2) og ioniserer fullstendig til karboksylationer (- COO ⁻) ved fysiologisk pH (7,4). Denne egenskapen kan brukes til å designe pH-avhengige ADC-frigjøringsmekanismer, spesielt i tumormikromiljø og intracellulær sur organellmålretting, og viser lovende utsikter.
Prinsippet for pH-avhengig frigjøring: pH-verdiene til tumormikromiljøet (pH 6,5-7,0) og lysosomer (pH 4,5-5,0) er betydelig lavere enn i normalt vev (pH 7,4). Ved å utnytte de ustabile egenskapene til visse kjemiske bindinger under sure forhold, slik som hydrazonbindinger, aldehydbindinger og vinyleterbindinger, kan målrettet frigjøring oppnås. Karboksylatgruppen i dette molekylet kan tjene som en del av en "pH-sensitiv bryter": for eksempel ved å koble en karboksylgruppe til et aminoholdig molekyl gjennom en pH-sensitiv binding (som cis-akonitin), kan denne bindingen hydrolyseres under sure forhold for å frigjøre medikamenter. Alternativt kan karboksylgrupper danne koordinasjonskomplekser med metallioner, som dissosierer under sure forhold.
Spesifikk designstrategi: ① Hydrazonkarboksylsynergistisk system: Karboksylgruppen i molekylet aktiveres og reagerer med et ketonholdig medikament (som doksorubicin) for å danne en hydrazonbinding. Halveringstiden for hydrolysen av hydrazonbinding er ca. 1 time ved pH 5,0, mens den er stabil ved pH 7,4. Eterbindingen i linkeren øker hydrofilisiteten, og utsetter hydrazonbindingen fullstendig for sure miljøer. ② Metallchelatsyrehydrolysestrategi: Ved å utnytte koordinasjonsevnen til karboksylgrupper med Fe ³ ⁺ eller Zn ² ⁺, konstrueres et metallpolyfenolkoordinasjonsnettverk. Under sure forhold brytes koordinasjonsbindingen, og frigjør det innkapslede stoffet. ③ PH-responsiv selveliminering: Koble aminogruppen til molekylet til PABC-medikamentet, men aminoesterbindingen til PABC er stabil under sure forhold, så strategien krever innføring av ytterligere pH-sensitive grupper (som dimetylmaleinsyreanhydrid). In vitro frigjøringseksperimenter viste at frigjøringshastigheten kunne nå 85 % innen 24 timer ved pH 5,0, og var under 10 % ved pH 7,4. Denne pH-avhengige frigjøringen er spesielt egnet for lysosomalt målrettet ADC og tumorinterstitiell medikamentlevering, som kan øke tumorselektiviteten ytterligere.